Natalizumab

Natalizumab es un anticuerpo monoclónico humanizado contra la molécula de adherencia celular α4-integrin. Natalizumab se usa en el tratamiento de esclerosis múltiple y enfermedad de Crohn. Es co-vendido por Biogen Idec y Brío como Tysabri, y se llamó antes Antegren. Natalizumab es administrado por la infusión intravenosa cada 28 días. Se cree que la medicina trabaja reduciendo la capacidad de células inmunes inflamatorias de atar a y pasar por las capas de la célula que rayan los intestinos y barrera cerebral por la sangre. Natalizumab ha resultado eficaz para el trato de los síntomas de ambas enfermedades, prevención de recaída, pérdida de la visión, decadencia cognoscitiva y considerablemente mejoramiento de calidad de vida en la gente con el esclerosis múltiple, así como aumento de precios de remisión y prevención de la recaída en la enfermedad de Crohn.

Natalizumab fue aprobado en 2004 por la Administración de Alimentos y Fármacos estadounidense (FDA). Fue retirado posteriormente del mercado por su fabricante después de que se unió con tres casos de leukoencephalopathy multifocal progresivo (PML) de condición neurológico raro cuando administrado en la combinación con la beta-1a del interferón, otra medicina inmunosupresiva a menudo usada en el tratamiento del esclerosis múltiple. Después de una revisión de la información de seguridad y ningunas muertes adicionales, la medicina se devolvió al mercado estadounidense en 2006 según un programa de la prescripción especial. Desde el junio de 2009, diez casos de PML se conocían. Sin embargo, veinticuatro casos de PML habían sido relatados desde su reintroducción hacia el octubre de 2009, mostrando un fuerte aumento en el número de víctimas y apuntando una revisión de las sustancias químicas para el uso humano por la Agencia de Medicinas europea. Hacia el enero de 2010, 31 casos de PML se atribuyeron a natalizumab. El FDA no retiró la medicina del mercado porque sus ventajas clínicas pesan más que los riesgos implicados. En la Unión Europea, se ha aprobado para el uso humano sólo para el tratamiento del esclerosis múltiple y sólo entonces como una monoterapia porque los fabricantes dijeron que los casos iniciales de PML, y más tarde las víctimas, eran unidos al uso de medicinas anteriores por los clientes difuntos.

Biogen Idec anunció la iniciación del primer ensayo clínico de natalizumab como un tratamiento del cáncer potencial desde el 5 de septiembre de 2008.

Indicaciones

Natalizumab Se FDA-aprueba para el tratamiento de esclerosis múltiple y enfermedad de Crohn y se aprueba para el tratamiento del esclerosis múltiple en Europa, pero está actualmente según la revisión por el EMEA.

Esclerosis múltiple

Natalizumab se evaluó en dos aleatorizados, dos veces ciegos, pruebas controladas del placebo de la gente con el esclerosis múltiple. Los estudios matricularon a individuos con el MS que experimentaron al menos una recaída clínica durante el año previo y tenían un Kurtzke EDSS resultado entre 0 y 5. En estos juicios se mostró que el natalizumab reducía recaídas en individuos con el MS en el 68% contra el placebo, un margen mucho mayor que se había visto para otras terapias del MS aprobadas. Natalizumab también redujo la marcha de la progresión de invalidez en pacientes con el MS que recae. En la combinación con la beta-1a (IB1A) del interferón, recaer y la progresión de invalidez se redujeron más que IB1A solo. Otras ventajas del uso de natalizumab por pacientes con el MS que recae incluyeron la pérdida visual reducida, un aumento significativo de la proporción de individuos sin enfermedad, considerablemente mejoró evaluaciones de la calidad de vida relacionada con la salud en individuos que recaen, redujo la decadencia cognoscitiva de una parte de individuos con MS, hospitalizaciones reducidas y uso del esteroide y prevención de la formación de nuevas lesiones. Se ha encontrado que aproximadamente el 6% de individuos que reciben natalizumab desarrolla anticuerpos persistentes a la medicina, que reduce su eficacia y produzca reacciones durante la infusión de la medicina, así como hipersensibilidad. Natalizumab se aprueba en los Estados Unidos y la Unión Europea. Se indica como la monoterapia (no combinado con otras medicinas) para el tratamiento del muy activo recaer remitiendo el MS a pesar de tratamientos previos. Natalizumab ofrece una mejora limitada de la eficacia comparado con otros tratamientos por el MS, pero debido a la carencia de la información sobre el uso a largo plazo, así como acontecimientos adversos potencialmente fatales, las reservas se han expresado sobre el uso de la medicina fuera de la investigación relativa con medicaciones existentes.

La enfermedad de Crohn

Varias pruebas controladas aleatorias han demostrado que natalizumab es eficaz para precios crecientes de remisión y mantenimiento del estado sin síntoma en pacientes con la enfermedad de Crohn. Natalizumab puede ser apropiado en pacientes que no responden a medicaciones que bloquean la alfa del factor de la necrosis del tumor como el infliximab, con algunas pruebas para apoyar el tratamiento de la combinación de la enfermedad de Crohn con natalizumab e infliximab puede ser provechoso en la inducción de la remisión. El tratamiento de pacientes adolescentes con natalizumab demuestra una eficacia similar a ese de pacientes adultos.

En el enero de 2008, el FDA aprobó natalizumab tanto para inducción de la remisión como para mantenimiento de la remisión para el moderado a la enfermedad de Crohn severo, aunque no se haya aprobado para este uso en la Unión Europea debido a preocupaciones por su proporción del riesgo/ventaja.

Efectos adversos

Los efectos adversos comunes incluyen fatiga y reacciones alérgicas con un riesgo bajo de anaphylaxis, dolor de cabeza, náusea, fríos y exacerbación de la enfermedad de Crohn en una minoría de pacientes con la condición. Los adolescentes con la enfermedad de Crohn experimentan el dolor de cabeza, la fiebre y la exacerbación de la enfermedad de Crohn. Natalizumab es contraindicado para la gente con la hipersensibilidad conocida frente a la medicina o sus componentes y en pacientes con una historia de PML (ver interacciones).

La vigilancia de postmercadotecnia a principios de 2008 reveló que el 0.1% de la gente que toma natalizumab experimenta la herida del hígado clínicamente significativa, llevando al FDA, EMEA y fabricantes que recomiendan que la medicación discontinuarse en pacientes con la ictericia u otras pruebas del daño al hígado significativo. Este precio es comparable a otras medicinas que suprimen del modo inmune. Pruebas de hepatotoxicity en la forma de niveles de la sangre elevados de bilirubin y enzimas del hígado pueden aparecer tan pronto como seis días después de una dosis inicial; las reacciones son imprevisibles y pueden aparecer aun si el paciente no reacciona al tratamiento anterior. Tales signos ocurren de nuevo sobre el nuevo desafío en algunos pacientes, indicando que el daño no es casual. En ausencia de cualquier bloqueo estas pruebas de función del hígado son profetas de la herida del hígado severa con sequelae posible de trasplante del hígado o muerte.

Natalizumab también se ha unido al melanoma, aunque la asociación sea confusa. Los efectos a largo plazo de la medicina son desconocidos y la preocupación se ha expresado sobre los riesgos de infección y cáncer.

Leukoencephalopathy multifocal progresivo, una infección oportunista causada por el virus JC, y esto típicamente ocurre en pacientes que son immunocompromised, desarrollado en siete pacientes que recibieron natalizumab; tres casos se notaron en ensayos clínicos en 2006 llevando a la medicina temporalmente tirada del mercado; dos casos se relataron al FDA en el agosto de 2008; y, dos casos se anunciaron en el diciembre de 2008. Un estudio preliminar reciente sugiere que los pacientes en esta medicina durante más de 12 meses están en el peligro elevado para PML. Hacia el 21 de enero de 2010 el FDA notó un total de 31 casos confirmados de PML, con la posibilidad de desarrollar la infección que aumenta ya que el número de infusiones recibidas por un paciente aumentó. A causa de esta asociación, la etiqueta de la medicina y embalando el encarte que acompaña la medicina se actualizará para incluir esta información.

Mecanismo de acción

Natalizumab es un anticuerpo monoclónico humanizado contra la alfa 4 (α4) integrin, la primera medicina desarrollada en la clase de inhibidores de la molécula de adherencia selectivos. Se requiere que para leucocitos el α4-integrin se mueva en órganos, y se cree que el mecanismo del natalizumab de la acción es la prevención de células inmunes de cruzar paredes del vaso sanguíneo para alcanzar órganos afectados.

En esclerosis múltiple

Se cree que las lesiones que causan el síntoma del MS se causan cuando las células inflamatorias como el T-lymphocytes pasan por la barrera cerebral por la sangre a través de la interacción con receptores en las células endoteliales. Natalizumab parece reducir la transmisión de células inmunes en el sistema nervioso central interfiriendo con las moléculas del receptor α4β1-integrin en las superficies de células. El efecto parece ocurrir en células endoteliales que expresan el gene VCAM-1, y en células parenquimales que expresan el gene osteopontin. En animales acostumbrados para modelo MS y terapias de prueba, la administración repetida de natalizumab redujo la migración de leucocitos en la parénquima del cerebro, y también redujo lesioning, aunque sea incierto si esto es clínicamente significativo para la gente.

Los individuos con el MS medicado con natalizumab demostraron la CD34-expresión aumentada de células, con la investigación que sugiere un pico en la expresión después de 72 horas.

En la enfermedad de Crohn

La interacción del α4β7 integrin y el addressin (también conocido como MADCAM1) se cree que el receptor de la célula endotelial contribuye a la inflamación del intestino crónica que causa la enfermedad de Crohn. Addressin se expresa principalmente en el endothelium de venules en el intestino delgado y es crítico en la dirección de T-lymphocytes a tejidos linfáticos en los remiendos de Peyer. En pacientes del CD, los sitios de la inflamación activa del intestino en pacientes del CD han aumentado la expresión de addressin, sugiriendo una conexión entre la inflamación y el receptor. Natalizumab puede bloquear la interacción entre el α4β7 integrin y addressin en sitios de la inflamación. Los modelos de animal han encontrado niveles más altos de la expresión VCAM-1 en ratones con el síndrome del intestino irritable y el gene VCAM-1 también puede desempeñar un papel en el CD pero su papel todavía no está claro.

Interacciones

Natalizumab parece relacionarse con otras medicinas que modulan del modo inmune para aumentar el riesgo de leukoencephalopathy multifocal progresivo (PML), una infección oportunista a menudo fatal causada por el virus JC. En 2005, dos personas que toman natalizumab en la combinación con la beta-1a del interferón desarrollaron PML. Un murió, y otro recuperado con la incapacitación sequelae. Un tercer caso fatal al principio atribuido a un astrocytoma se relató en un paciente tratado para la enfermedad de Crohn. Aunque el paciente se estuviera tratando con natalizumab en la combinación con azathioprine, corticosteroides e infliximab, las indicaciones de la infección PML sólo aparecieron después natalizumab monoterapia se introdujo de nuevo. Ningunas muertes se han unido a natalizumab cuando no se combinó con otras medicinas que modulan del modo inmune y otros precios de infecciones oportunistas no se aumentan en pacientes que toman natalizumab posiblemente debido al mecanismo de la medicina de la acción. Además de una historia previa de PML, no hay ningún método conocido de identificar a pacientes en peligro de desarrollar PML. La etiqueta de Natalizumab indica que es contraindicado para individuos immunosuppressed o aquellos con una historia de PML. Debido al riesgo incierto de PML, el natalizumab sólo está disponible a través de un programa de distribución restringido. Desde el junio de 2009, diez casos de PML asociado con natalizumab se han relatado. Al menos un de ellos no había tomado antes ninguna otra terapia inmunomodulator. Hacia el 21 de enero de 2010 la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos relató un total de 31 casos confirmados de PML asociado con natalizumab.

Aunque el pequeño número de casos impida la conclusión en la capacidad de natalizumab solo para inducir PML, sus estados de advertencia de la caja negra que la medicina sólo se ha unido a PML cuando combinado con otras medicinas que modulan del modo inmune y natalizumab es contraindicado para el uso con otro immunomodulators. Los corticosteroides pueden producir immunosuppression y Tysabri que prescribe que la información recomienda que la gente que toma corticosteroides para el tratamiento de la enfermedad de Crohn haga reducir sus dosis antes de comenzar natalizumab tratamiento. Se estimó más tarde que el riesgo de desarrollar PML era cada 1000mo (el 0.1%) más de 18 meses aunque los a largo plazo riesgos de PML sean desconocidos.

Estatuto jurídico

Natalizumab al principio se aprobó para el tratamiento del esclerosis múltiple en 2004, a través del programa Fast Track acelerado del FDA, debido a la eficacia de la medicina en ensayos clínicos de un año. En el febrero de 2005, cuatro meses después de su aprobación, el natalizumab fue retirado voluntariamente por el fabricante después de dos casos de leukoencephalopathy multifocal progresivo. Grupos que representan a individuos con el MS presionado para hacer devolver la medicina al mercado estadounidense y en el junio de 2006, después de la recomendación por un comité asesor y una revisión de dos años de datos de eficacia y seguridad, el FDA aprobó de nuevo natalizumab para pacientes con todas las formas que recaen del MS (remisión de la recaída, secundaria y progresiva, y recaer del modo progresivo) como una terapia de la segunda línea o la primera línea. Los pacientes que toman natalizumab deben firmar un registro para la escucha. Natalizumab es la única medicina después de que alosetron retirado para la seguridad razona que volvió al mercado estadounidense.

En el abril de 2006 el Comité de productos Medicinales para el Uso Humano recomendó autorizar natalizumab a tratar el MS recayendo que remite, y varias semanas más tarde la Agencia de Medicinas europea aprobó natalizumab en la Unión Europea para el muy activo recaer remitiendo el MS.

La salud Canadá añadió natalizumab al Horario F de las Normas de la Medicina y la Comida el 3 de abril de 2008 como un descuido de requerimiento del medicamento recetado de un médico.

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